尼达尼布或可减缓新冠病毒感染引起的肺损伤

　　新年伊始，三年的新冠病毒感染疫情逐渐进入了后疫情时代。虽然我国把新冠病毒感染由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，并逐渐放开管控，但并不意味着新冠病毒对人体的伤害消失了。许多受新冠病毒感染影响的人已经表现出轻微的呼吸道症状。然而，约15%的患者将患有重症肺炎，其中5%将进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至死亡。

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　　ARDS诱导的肺损伤通常导致肺泡、血管和间质组织中的胶原沉积，促使肺纤维化的发生发展。纤维化阶段的进展可能导致一些残留结局，如不可逆的囊性改变和功能恢复不全。近日，Expert Rev Anti Infect Ther上发布了一篇综述，旨在评估尼达尼布的特性、功能、减缓新冠病毒感染引起肺损伤的效果，及对预防肺损伤和患者生存率的影响[1]。

　　图1：论文《尼达尼布：综述了其特性、功能和减缓新冠病毒感染引起肺损伤的作用》首页

 

　　减缓肺纤维化，得益于药物的作用机制

　　研究显示，70%的ARDS恢复患者（无论主要原因为何）在6个月时有异常影像学结果，其中一些可能进展为肺动脉高压和纤维化等。在2021年进行的一项研究根据肺叶肺段解剖结构对新冠病毒感染致ARDS后的实质进行分类，并在随访过程中的电子计算机断层扫描（CT）中发现97.7%的患者存在影像学记录上的后遗症。

　　尽管目前尚无获批用于治疗新冠病毒感染后肺纤维化的疗法，但是，新冠病毒感染肺间质纤维化和其他间质性肺疾病的发病机制相似。初始阶段可能是肺泡上皮损伤，在下一步纤维化中，成纤维细胞迁移、增殖，然后转化为肌成纤维细胞。然后，肌成纤维细胞产生细胞外基质，使健康肺组织重塑为肺纤维化。

　　尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，被认为是减缓新冠病毒感染后肺纤维化的潜在治疗方案。它通过靶向抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）和非受体酪氨酸激酶（nRTK) 来干扰肺纤维化和肿瘤血管生成。尼达尼布以竞争性方式与特异性RTK的腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）结合，并抑制RTK活性。RTK活性丧失可阻断下游信号级联反应，并抑制肺成纤维细胞的增殖和迁移。

　　除了抑制RTK和nRTK外，尼达尼布还可靶向抑制非受体酪氨酸激酶-c（Src），Src活性的抑制可能减缓肺纤维化的进展。

 

　　疗效和安全性对于新冠患者同样重要

　　本综述中提及了尼达尼布在减缓新冠感引起肺纤维化方面的相关研究，均证实尼达尼布的有效性和安全性。

　　一项单中心研究比较了尼达尼布和吡非尼酮联合糖皮质激素治疗新冠病毒感染肺纤维化的疗效。本次研究纳入90例因新冠病毒感染诱发肺纤维化的患者，56例患者合格。对照组19例，接受糖皮质激素治疗；吡非尼酮组16例，联合糖皮质激素治疗；尼达尼布组21例，联合糖皮质激素治疗。研究的主要终点是观察胸部CT严重程度评分 (CTSS) 的任何改善。

　　治疗第12周时，与吡非尼酮组相比，尼达尼布组的CTSS显著改善 (P值< 0.01）。得出结论，与吡非尼酮相比，尼达尼布联合糖皮质激素可显著改善肺部CTSS，更适合治疗新冠病毒感染所致的肺纤维化。

　　在一项病例报告研究中，一位67岁女性因新冠病毒感染致肺纤维化，后接受尼达尼布辅助治疗，以改善肺功能。该患者属于危重症新冠病毒感染，尽管接受了伦地西韦、抗凝和糖皮质激素治疗，但仍发生了肺纤维化。尼达尼布给药3个月后，患者6分钟步行试验 (6MWT)、治疗前和治疗后高分辨率CT（HRCT）胸部扫描和肺量计检测的结果均显示肺功能改善，治疗期间肝酶水平正常。研究表明，尼达尼布可用于发生肺纤维化的新冠病毒感染患者的辅助治疗，因为其可改善肺功能并降低呼吸缺陷的发生率。

　　另外一项病例报告观察了一位78岁的日本新冠病毒感染肺纤维化女性患者接受尼达尼布治疗后的效果。该患者无吸烟史，4周有创机械通气后，放射学特征显示肺纤维化。使用甲泼尼龙后呼吸状况缓慢改善。然而，由于氧合和运动耐量显著恶化，患者需要高流量氧疗。

　　该患者在接受尼达尼布和全身性糖皮质激素治疗时，肺纤维化的放射学变化稳定，磨玻璃样阴影逐渐消退。3个月后，该女性可以使用助行器行走，使用氧气，流速为4 L/min。由此可得出结论，尼达尼布可能有助于治疗新冠病毒感染后诱导的肺纤维化。

　　一项干预性研究表明了尼达尼布在重度新冠病毒感染患者中抗肺纤维化的有效性和安全性。本研究纳入30名需要机械通气的新冠肺炎患者，主要终点是机械通气开始后28天死亡率，次要终点为机械通气时间、肺损伤量等。在历史对照组中，纳入了30例未接受尼达尼布的患者。

　　两组之间28天死亡率的差异 (P=0.834)不具有统计学意义。在尼达尼布组中，机械通气时间显著缩短（p值=0.046）。通过CT容量分析显示，尼达尼布组的高衰减区百分比显著降低（p值= 0.027）。不良反应无明显差异。结果表明，尼达尼布可改善新冠病毒感染肺损伤，可能是减缓了肺纤维化的进展。

　　一个病例系列中报告了尼达尼布抗新冠病毒感染致ARDS相关肺纤维化的早期经验。4例重度新冠病毒感染和新冠病毒感染肺纤维化患者接受尼达尼布口服片剂治疗。排除标准为肝功能检查和凝血功能紊乱、活动性咯血或胃肠道出血以及近期心肌梗死或出血性卒中，胸部HRCT作为开始抗纤维化治疗的最佳指标。结果显示，所有患者均耐受良好且治疗有效。

　　图2：尼达尼布用于新冠病毒感染的有效性和/或安全性的已注册临床试验

 

　　小结

　　新冠病毒感染后肺纤维化是一种令人担忧的肺部并发症，可能导致永久性肺损伤。随着新冠病毒感染的持续，预防肺损伤和提高患者生存率势在必行。早期应用药物（如抗纤维化药物）治疗可降低呼吸功能障碍程度和死亡率。

　　虽然需要更长期的疗效和耐受性数据，但现有证据已表明，尼达尼布在治疗新冠病毒感染相关肺纤维化方面有效。我们也期望着临床能继续进行相关试验，研究尼达尼布在新冠病毒感染致ARDS患者中延缓或治疗纤维化进展的疗效。

 

　　专家简介

　　苏远 教授

　　华中科技大学附属协和医院副主任医师，硕士生导师，呼吸与危重症博士；湖北省医学会呼吸病分会青年委员会副主任委员，中国生理学会、湖北省病理生理学会会员，中国临床肿瘤协会会员，中国肿瘤光动力治疗专业委员会委员，湖北省肿瘤协会呼吸介入分会委员；主持国家自然科学基金2项、国家重点研发计划子课题1项，擅长内科胸腔镜及支气管镜操作

 

　　参考文献：

　　[1].Hashemian SM,Farhadi T,et al.Nintedanib: a review of the properties, function,and usefulness to minimize COVID-19-induced lung injury.Expert Rev Anti Infect Ther.2023 Jan;21(1):7-14.

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