关注! 复旦大学研究团队合作揭示SIRT4调控细胞氨脱毒机制
(氨基酸信号通过调控鸟胺酸氨甲酰基转移酶氨甲酰化促进氨脱毒)
在国家自然科学基金项目等资助下,复旦大学赵世民教授、徐薇研究员、赵健元研究员团队在氨脱毒和高氨血症(又称尿素循环代谢病)干预研究领域取得新进展。
相关成果以“氨基酸下调SIRT4促进尿素循环介导的氨排毒(Amino acids downregulate SIRT4 to detoxify ammonia through the urea cycle)”为题,于2023年4月20日在《自然·代谢》(Nature Metabolism)上发表。
氨基酸是一类优良的营养物质,但其在氧化过程中产生很强神经毒性的氨。血液中氨水平的异常升高会引起高氨血症,最终造成中枢神经系统功能障碍(如:脑水肿和脑疝等)。肝癌病人由于肝脏氨排毒功能障碍经常发生高血氨症,直接威胁病人生命。
正常情况下,人体内生成的氨通过尿素循环转化为尿素实现氨脱毒。然而,尿素循环是否受到上游氨生成信号的调控长期未知。上述团队研究发现,氨基酸分解代谢生成的氨首先转换为毒性较低的氨甲酰磷酸(carbamoyl phosphate,CP)。CP不仅作为鸟胺酸氨甲酰基转移酶(ornithine transcarbamylase,OTC)的底物,还会直接修饰蛋白质赖氨酸形成氨甲酰化赖氨酸(lysine carbamylation,CP-K)。尿素循环限速酶OTC催化活性中心附近的307位赖氨酸发生CP-K修饰后被激活,而被氨基酸缺乏所激活的SIRT4(Sirtuin蛋白)则会以NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸阳离子)依赖的方式去除OTC上的CP-K修饰,说明CP-K响应氨基酸信号调控体内氨的清除。
团队进一步研究发现,在四氯化碳诱导的肝性脑病(由高氨血症所引起的一种并发症)小鼠模型中,敲除SIRT4能够降低小鼠的血氨浓度,改善肝性脑病的各项病理指标。
该项研究揭示了生物大分子修饰CP-K在氨脱毒过程中的重要作用,为包括肝性脑病在内的相关疾病治疗提供了新干预靶点。