图 VMAT2的囊泡运输机制及三维结构

　　单胺类神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺、肾上腺素等物质是神经元间突触传递的化学基础，而神经递质在合成后会被囊泡转运体VMAT2迅速摄入进囊泡中储存，在收到冲动信号后通过胞吐作用释放神经递质，产生不同的生理活动。

　　在国家自然科学基金项目（批准号：T2221001）等资助下，中国科学院物理研究所姜道华特聘研究员团队和生物物理所赵岩研究员团队在神经递质的囊泡运输研究领域取得进展。研究成果以“人源VMAT2的转运及抑制机理（Transport and inhibition mechanisms of human VMAT2）”为题，于2024年2月8日发表在《自然》（Nature）杂志。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06926-4。

　　神经递质是一类可传递信号的化学物质，包括5羟色胺、多巴胺、肾上腺素等单胺类物质，与人体的情绪、记忆、生长发育及药物成瘾等多种神经活动密切相关。在临床上，VMAT2作为重要的药物靶点已研发出多种治疗单胺缺乏疾病的药物分子。该研究通过筛选融合蛋白位点，成功克服了VMAT2分子量小、胞外区柔性等难题，利用冷冻电镜单颗粒技术重构出VMAT2与三种药物分子及底物5-羟色胺结合的高分辨率电镜结构，结合功能实验及分子动力学模拟揭示了VMAT2的底物识别及药物抑制的分子机制。结构分析表明，获得的电镜结构处于胞质朝向、闭塞状态及囊泡腔朝向的不同构象，代表了VMAT2完整转运循环中的三种典型构象。三种不同的构象也代表不同药物的抑制机制存在差异，例如利血平作为竞争性抑制剂与底物竞争结合在同一位置，但丁苯那嗪及酮色林结合位置则更靠近囊泡腔。解析出的结构很好地阐释了三种不同药物分子能够稳定VMAT2的构象并阻断运输的分子机制。而底物5羟色胺结合VMAT2时，VMAT2则处于囊泡朝向的构象，代表着底物即将被释放。

　　以上研究为理解VMAT2的底物识别、药物抑制、质子耦合转运过程等分子机制提供了重要的结构基础，为开发药物分子提供了模版信息。同时，该研究中解析VMAT2的方法能够应用于其他小型膜蛋白，将促进膜转运体和其他小蛋白的电镜结构解析。