我国学者在造血干细胞衰老机制研究方面取得进展
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图 TRMT6-TRMT61A复合物通过调控tRNA代谢,促进造血干细胞衰老
在国家自然科学基金项目(批准号:82250002、31861143026、21825701)等资助下,中国医学科学院血液学研究所王建伟教授团队联合北京大学生命科学学院伊成器教授团队在造血干细胞衰老机制研究方面取得进展。相关成果以“衰老相关的非经典TRMT6-TRMT61A 信号传导损伤造血干细胞(Age-related non-canonical TRMT6-TRMT61A signalling impairs hematopoietic stem cells)”为题,于2024年2月在《自然·衰老》(Nature Aging)杂志上发表。论文链接:https://doi.org/10.1038/s43587-023-00556-1。
造血干细胞(Aged hematopoietic stem cells,HSCs)的衰老会导致血液系统功能的退行性改变。随着年龄的增长,HSCs逐渐出现功能性退化,同时呈现髓系分化倾向,这是导致免疫系统机能衰退以及骨髓肿瘤风险增加的重要因素之一。然而,HSCs衰老的分子机制尚不清楚。因此,针对HSCs衰老的分子生物学机制进行深入系统的研究,并据此探索有效的干预治疗手段,对于延缓机体衰老至关重要。
研究团队揭示了RNA甲基转移酶TRMT6-TRMT61A 是HSCs衰老的驱动因素。在HSCs衰老过程中,TRMT6-TRMT61A复合物的增加促进血管生长素(angiogenin,ANG)剪切tRNA,导致特定的RNA片段(3’-tiRNA-Leu-CAG)的生成增多,从而激活受体相互作用蛋白激酶1-受体相互作用蛋白激酶3-混合谱系激酶结构域样蛋白(RIPK1-RIPK3-MLKL)介导的程序性坏死(Necroptosis)通路,最终导致HSCs衰老。此外,通过靶向干预程序性坏死信号通路,可以改善TRMT6-TRMT61A复合体过表达导致的HSCs功能衰退。
该研究揭示了HSCs衰老的机制,发现了程序性坏死这一潜在的靶标,这一成果将为开发延缓血液系统衰老的药物提供理论参考。